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易患小鼠的正常神经元活动引起的脑肿瘤

看到,听到,思考,做白日梦,实际上什么也做不了,就能激活大脑中的神经元。但是对于那些容易患脑瘤的人来说,普通的大脑嗡嗡声可能是个问题。圣路易斯华盛顿大学医学院和斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项研究表明,神经元的正常日常活动可以驱动脑肿瘤的形成和生长。

研究人员研究了遗传上容易发展视神经肿瘤的小鼠,这是将视觉信号从眼睛传递到大脑的神经元束。小鼠充当患有遗传性1型神经纤维瘤病(NF1)的儿童的模型。约有六分之一的NF1儿童在7岁时发展为低度视神经肿瘤。在关键的发展时期处于黑暗中的人则没有。

这项发现发表在5月26日的《自然》杂志上,表明神经元活动在神经系统癌症中的作用未得到充分认识。该研究为预防高危儿童脑瘤开辟了新途径。

华盛顿大学的唐纳德·O·施纳克神经病学教授,医学博士,合著者之一的大卫·H·古特曼博士说:“视神经胶质瘤在NF1患儿中非常常见,它们会导致视力下降。”该大学的NF中心主任。“我们没有一个很好的方法来预测谁将发展肿瘤或采取任何预防措施。但是现在我们知道这些脑肿瘤是由暴露于光和神经元活动引起的,我们可以开始考虑下一代的预防策略也许我们可以给孩子们戴上凉爽的太阳镜,戴上滤光镜或镜片来遮挡某些波长的光,或者重新使用抑制过度神经元活动的药物,并保护这些孩子免于发展为脑瘤和失明。”

斯坦福大学神经病学副教授,医学博士,医学博士米歇尔·蒙耶(Michelle Monje)是共同资深作家,此前曾证明神经元活动会驱动侵略性脑癌的发展。但是尚不清楚神经元活动本身是否推动了肿瘤形成过程的发展,或者它是否只能促进由其他过程引发的肿瘤的生长。

作为这项研究的一部分,研究人员使用了Nf1基因突变的小鼠。这类小鼠大约在9周龄时开始发展其视神经的低度肿瘤,并且实际上所有小鼠在12周至16周龄时都患有肿瘤。由于视神经中的神经元在暴露于光线后会变得活跃,因此研究人员研究了它们是否可以通过使小鼠远离光线来减少神经元的活动,从而减少肿瘤的形成。他们在黑暗中将小鼠从9周龄饲养到16周龄,然后检查是否有肿瘤。

蒙耶说:“结果是如此惊人。尽管它们具有相同的遗传易感性,但在黑暗中饲养的小鼠并没有发展成肿瘤,而在光下饲养的所有小鼠都表现出了肿瘤。” “尽管我们先前发现神经元活性是神经胶质瘤生长的重要调节剂,但这些发现表明神经元活性对于肿瘤形成至关重要。”

进一步的实验验证了曝光的关键作用,并将关键窗口缩小到了6周至12周的年龄。在该时间范围内,所有在黑暗中饲养的小鼠都没有在24周龄之前出现肿瘤。将已经形成肿瘤的12周龄以上的小鼠置于黑暗中,可以减缓肿瘤的生长,但不会使肿瘤缩小。

第一作者Pan Yuan博士曾在华盛顿大学的Gutmann实验室工作,现在是Monje的博士后研究人员。研究表明,光与肿瘤之间的联系需要一种名为Neuroligin 3的蛋白质。当刺激它们的视神经时,小鼠带有Nf1突变的人释放异常高水平的神经胶蛋白3。用药物或遗传修饰的小鼠阻断该蛋白以消除神经胶蛋白3基因导致更少,更小的肿瘤。

此外,来自人的脑瘤中神经胶质3也很高,这表明靶向该蛋白作为治疗脑瘤的可能性。研究人员分析了19名患有低度脑肿瘤的人的组织样本,发现高水平的神经胶蛋白3,无论它们是否出现在NF1患儿中。

古特曼说:“所有这些都告诉我们,我们可能已经忽略了神经系统癌症中一种非常重要的细胞类型:神经元。” “作为神经科医生,数十年来我们一直在用药物治疗过度活跃的神经元。我们实验室追求的方向之一是重新使用其中的一些药物,以查看我们是否能够关闭有害的活动,也许只是在短的发育阶段,并防止大脑肿瘤形成。我们还可以在其他方面进行干预:通过限制光照,靶向神经胶蛋白3或抑制该途径中的其他步骤,这确实使我们睁开了眼睛。”

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