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3D基因组结构影响癌症

根据发表在《科学进展》和《基因组生物学》上的两项西北医学研究,科学家们首次研究了患者基因组的三维 (3D) 结构如何导致膀胱癌和小儿脑肿瘤。

在每个细胞内,两米长的 DNA 需要正确折叠和组织,以便它可以放入细胞核内,细胞核的直径通常只有几微米。在许多情况下,当整个基因组展开时,DNA 会形成“环”,将通常相距很远的基因组元素聚集在一起。据 Duane 和 Susan Burnham 分子医学教授、基因组生物学研究的资深作者和合作者冯岳博士说,其中一些循环会导致有害的癌基因激活,这些研究有助于确定新的治疗机会。Science Advances研究的资深作者。

“癌症基因组的独特 3D 结构可以帮助我们研究生物标志物和治疗的目标,”Yue 说,他也是病理学的生物化学和分子遗传学副教授兼癌症基因组学中心主任。西北大学 Robert H. Lurie 综合癌症中心。

染色质环影响膀胱癌

根据发表在Genome Biology上的一项研究,染色质的 3D 结构会影响膀胱癌的进展。肌层浸润性膀胱癌有两种主要亚型:基底癌和管腔癌。管腔癌的侵袭性较低,而基底癌会侵入附近的组织并与较差的生存率相关。据 Yu 说,膀胱癌的两种亚型具有独特的基因表达谱和表观遗传特征,可用作生物标志物,他也是医学增强智能研究所高级分子分析中心的主任。

“通过测量这个特征,你可以估计他们的疾病结果是好还是坏,”岳说。

在这项研究中,Yue 和他的合作者对每个亚型的多个患者样本中的表观基因组特征和染色质环进行了剖析和分析,定义了一个独特的监管特征。Yu 说,这些环通常将远处的调节因子带到它们的目标基因上,每个亚型都有特定的环来调节该亚型中的关键癌基因。

“他们需要在 3D 空间中相互联系并相互交谈,”岳说。

从这些发现中,科学家们确定了 7,000 多个表观遗传调控元件,为每个亚型建立了表观遗传谱。此外,科学家们还发现了一种新的调控基因,名为 NPAS2,与 luminal 亚型高度相关。Yu 说,NPAS2 高表达的患者存活率更高,这种调节剂可以用作生物标志物来确定治疗过程,甚至可能尝试改变疾病进展。

“我们可能能够操纵 NPAS2 和其他关键调节因子,以便我们可以诱导癌症亚型转换,这将对癌症患者的预后和治疗产生深远的影响,”岳说。“这就是我们现在正在做的事情。”

异常循环助长脑癌

发表在《科学进展》上的这项研究的作者称,异常的染色质环与弥漫性内在性脑桥胶质瘤 (DIPG) 相关,这是一种致命的小儿脑癌。该研究的主要作者是 Driskill 生命科学研究生项目 (DGP) 的三年级学生 Juan Wang。

大多数情况下,染色质凝聚在细胞核内。在细胞分裂过程中,染色质被解包以促进 DNA 复制和基因表达。但是,在“拆包”过程中保留了一些三维度。

在正常细胞中,存在这些相互作用或染色质环的基线数量。但是在检查 DIPG 细胞时,研究人员发现了更多的循环事件。值得注意的是,他们测量了被弄皱的 DNA 与开放读取的 DNA 比例的变化。从本质上讲,他们发现 DNA 被不必要地从“储存”中取出,导致新的基因相互作用,从而导致癌症。

研究人员使用一种抑制某些表观遗传信号的小分子药物,发现带有抑制剂的DIPG细胞经历了更少的环和有害基因的表达减少——这表明该途径可能已经成熟,可以进行治疗干预。

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