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小肠揭示塑造肠道内壁的关键力量

FMI 研究人员及其合作者使用培养皿中生长的微型肠道和 3D 生物物理建模,发现了使肠壁具有经典刷状外观的力量。这些发现有助于了解肠道在发育过程中是如何形成的——以及这个过程在疾病中是如何出错的。

像微型建筑工人一样,细胞在胚胎发育过程中协调构建三维组织和器官。为了了解控制这些复杂结构生长和修复的规则,FMI 小组负责人 Prisca Liberali 和她的团队分析了器官的微小复制品——被称为“类器官”的 3D 细胞簇——它们的外观和功能几乎与它们的全尺寸对应物相似。

源自单细胞的肠道类器官能够形成一个复杂的结构,组织成称为绒毛的指状突起和称为隐窝的微观凹坑。这种结构在解剖学上和功能上与肠道内壁相匹配,它围绕着一个称为腔的充满液体的腔,它模仿了消化食物在肠道内部的运动。科学家们知道肠道内壁具有刷状外观:绒毛为营养物质被吸收到血液中提供了大量的表面积,而隐窝含有肠道干细胞,负责肠粘膜的不断再生。然而,Liberali 说,目前还不清楚这种特征形状是如何形成的。

为了填补这一知识空白,Liberali 小组的博士后 Qiutan Yang 和她在奥地利科学技术研究所的同事着手将生物物理模型与肠道类器官的分析相结合。他们的研究结果今天发表在Nature Cell Biology 上,揭示了塑造肠道上皮的物理力,表明来自管腔的液体可能有助于弯曲肠道内壁。“当人们谈论组织中的力时,主要关注的是机械应力而不是水流,”杨说。“我们的研究表明,液体可以在塑造组织方面发挥非常重要的作用。”

进入体型

首先,研究人员在显微镜下观察了肠道类器官,因为球形细胞簇向外凸出,形成模拟肠道隐窝的芽。在隐窝中,细胞面向管腔的一侧——被称为细胞的顶端——尺寸缩小。研究小组发现,与此同时,管腔的体积减少了。

为了筛选隐窝如何形成的不同机械场景,研究人员开发了 3D 生物物理模型,并将其与在显微镜下获得的图像进行比较。结果证明,唯一合理的模型是随着组织弯曲及其厚度增加而形成隐窝的模型。

事实上,当研究人员使用肠道类器官测试这个计算机模型时,他们发现一种叫做肌球蛋白 II 的蛋白质,一种使我们肌肉收缩的蛋白质的近亲,随着球形类器官的膨胀和出芽,在隐窝细胞的顶端增加。但在模拟肠绒毛的隐窝相邻结构中,肌球蛋白 II 积聚在细胞背离管腔的一侧——称为细胞的基底侧。

“肌球蛋白在隐窝顶部和绒毛底部较高,”杨说。她补充说,这表明隐窝和绒毛中的细胞必须“协同工作”以确保组织成形能够成功发生。“这是一次了不起的协调。”

水动力

接下来,研究人员回到最初的观察,即随着隐窝的形成,管腔的体积会减少。他们发现,在隐窝形成过程中,绒毛中的一种特定类型的细胞会膨胀。这些细胞,称为肠细胞,通常排列在肠道的内表面,它们的主要功能是从食物中吸收营养。

进一步的实验表明,来自管腔的水通过渗透作用进入绒毛中的肠细胞,使细胞膨胀并使组织变厚。这会导致邻近的隐窝组织弯曲——就像我们在水中待了太多时间后手指和脚趾起皱时发生的情况一样。

该团队还发现了一种特定水平的力,可以拉动隐窝细胞的顶端,导致隐窝形成并防止它们被“解开”,例如当腔内压力增加时。Liberali 说,这一发现可能是相关的用于由微生物感染引起的严重腹泻等疾病,这会导致肠道内部压力激增。“在肠道再生或严重腹泻期间,您希望保持肠道组织的完整性,”她说。

弄清楚组织是如何形成的,不仅可以为了解疾病提供一个新的窗口,还可以让科学家们了解 Liberali 所说的组织组织的“设计原则” 。

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